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                      陳暢課題組揭示枸杞水提物通過誘導線粒體UPR抑制蛋白聚集

                      發布時間:2022年01月20日

                        枸杞是我國傳統名貴中藥,被譽為"長壽果"。阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease, AD)是一種常見的老年神經退行性疾病。Aβ (β-amyloid)在腦內的生成和聚集被認為是AD的觸發機制。因此,研究AD患者中毒性Aβ的產生和清除是治療AD的有效途徑。中國科學院生物物理研究所陳暢課題組利用AD轉基因線蟲模型,發現枸杞水提物(lycium barbarum extract, LBE)通過激活抗氧化系統和線粒體未折疊蛋白反應(mtUPR)抑制阿爾茲海默癥的發展。這篇題為"A Lycium barbarum extract inhibits β-amyloid toxicity by activating the antioxidant system and mtUPR in a C. elegans model of Alzheimer's disease"的研究論文于2022年1月19日在線發表在國際期刊《FASEB Journal》。

                        陳暢課題組研究人員利用Aβ轉基因線蟲品系CL2006為模型,在線蟲幼年L4時期將LBE按照一定濃度比例添加到線蟲食物大腸桿菌OP50中,研究了LBE在毒性Aβ產生和清除中的功能和分子機制。發現LBE可以顯著減少Aβ的聚集從而緩解CL2006線蟲肌肉麻痹的表型。一方面,LBE具有較強的抗氧化活性,可以通過激活SKN-1途徑抑制過量ROS(Reactive oxygen species)的產生,從而抑制Aβ的生成和聚集。另一方面,LBE可以激活CL2006線蟲的線粒體未折疊蛋白反應(mtUPR), 干擾mtUPR關鍵基因的表達會逆轉LBE介導的Aβ水平的下降和線蟲肌肉麻痹表型的改善。但是干擾其他蛋白降解相關途徑關鍵基因的表達,比如蛋白酶體系統、自噬途徑和內質網未折疊蛋白反應(ERUPR),都沒有抑制LBE誘導的Aβ水平的下降。并且干擾G蛋白偶聯受體基因fshr-1的表達會抑制LBE對mtUPR 的激活。因此,LBE是通過FSHR-1介導的mtUPR的激活來抑制Aβ聚集,維持蛋白質穩態,從而防止線粒體進一步損傷的。

                        這項研究首次發現LBE通過激活線粒體UPR對AD模型線蟲發揮保護作用,為揭示枸杞預防和治療AD的重要功效提供了新的機制。與以往關于UPR在AD中的研究多集中在內質網UPR不同,這項研究為線粒體UPR在AD過程中的細胞保護作用提供了新的證據。此外,許多不同的神經退行性疾病可能有一個共同的原因和病理機制--蛋白質的錯誤折疊和聚集。因此,這項研究也為通過提高線粒體UPR來預防和治療神經退行性疾病提供了新的參考。

                        中國科學院生物物理所陳暢研究員為本文的通訊作者。副研究員孟姣和博士生呂振宇為本文的共同第一作者。該課題獲得寧夏自治區重點研發計劃重大項目、中國科學院科技服務網絡計劃(STS計劃)區域重點項目、國家重點研發計劃蛋白質機器與生命過程調控專項、中國科學院戰略性先導科技項目(B類)、國家自然科學基金重大研究計劃的資助。

                      圖 枸杞水提物LBE對AD模型線蟲保護作用的機制模型

                        文章鏈接:https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202101116RR

                       

                      (供稿:陳暢研究組)

                       

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