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                      馮巍課題組在驅動蛋白研究領域取得新的重要進展

                      發布時間:2022年07月28日

                        2022年7月25日,《自然-通訊》雜志在線發表了馮巍課題組題為“The architecture of kinesin-3 KLP-6 reveals a multilevel-lockdown mechanism for autoinhibition”的研究文章。該研究首次報道kinesin-3家族KLP-6蛋白處于自抑制狀態的全長蛋白高分辨率結構;并通過生物化學和細胞生物學手段深入闡釋kinesin-3的多層次自抑制機制,為探索kinesin-3的活性調控奠定基礎。

                        驅動蛋白(kinesin)是馬達蛋白的一種,存在于多細胞生物體內,它們依靠水解ATP提供能量,沿著25納米粗細的微管軌道運輸各種貨物以供應細胞生命活動所需。驅動蛋白在細胞中執行著大量關鍵任務,因而其活性受到非常嚴格的調控。驅動蛋白失活或者過度激活都會對細胞正常功能的發揮產生不利影響,進而導致多種疾病的發生。

                        多年來,馮巍課題組一直致力于驅動蛋白激活與自抑制分子機制的研究。通過生化和細胞生物學手段,已提出kinesin-3家族蛋白二聚化的結構模型,并揭示其由馬達結構介導的自抑制機制。然而,由于全長蛋白結構模型的缺失,大家對于驅動蛋白激活和抑制狀態的認知還不夠完整。

                        基于驅動蛋白自身的特點,獲得性質均一的全長驅動蛋白是一個不小的挑戰。在該研究中,經過反復篩選,將研究對象鎖定到來自線蟲的kinesin-3 KLP-6。經過蛋白表達和純化方式的不斷摸索,最終得到蛋白并解析了KLP-6全長蛋白的X-射線晶體結構。得益于全長蛋白的結構解析,首次觀察到完整的、處于抑制狀態下的驅動蛋白結構。結構分析顯示,整個KLP-6蛋白呈緊湊的自折疊狀態,蛋白中的Coiled-Coil區域(CC1和CC2)與內部多個不同結構域協同工作,依次鎖定KLP-6的頸部區域和馬達結構域。其中,CC1熔斷成三個短的螺旋,這些短螺旋與馬達結構域、頸部區域相互作用,限制頸部區域的二聚化。同時,CC2與其相鄰的FHA、MBS結構域以及尾部的MATH結構域整合形成一個超模塊。該超模塊包裹在馬達結構域外圍,一方面阻止馬達結構域中ADP分子的釋放,另一方面又妨礙馬達結構域與微管軌道的結合?;谶@些結構特征,該研究提出kinesin-3多層次自抑制的模型,并通過在內部互作界面上引入點突變來驗證該模型的合理性。最后,還分析了已知疾病相關點突變在結構中的具體位置,結果顯示一些點突變恰好位于不同結構域間的互作界面上,暗示這些點突變可能通過解除驅動蛋白的自抑制,造成蛋白的過度激活從而進一步導致疾病的發生。

                        中國科學院生物物理研究所馮巍研究員為本文的通訊作者,馮巍課題組王文娟博士、任錦啟博士和博士生宋維葉為本文的共同第一作者。中國科學院生物物理研究所張勇副研究員在分子動力學模擬方面給予很大的幫助。該課題得到國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項(B)以及國家自然科學基金等的資助。

                      圖:驅動蛋白kinesin-3家族多層次自抑制及其貨物介導激活的機制模型

                        文章鏈接:

                        https://www.nature.com/articles/s41467-022-32048-y

                       

                      (供稿:馮巍研究組)

                       

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